在《大奧第二季》中，故事延續首季脈絡，聚焦德川吉宗去世后其遺志的傳承。以若年寄側用醫師安西由香利為核心，新生代醫者們繼續致力于赤面皰瘡的防治研究，在幕府財政困頓與傳統觀念桎梏中艱難推進醫學革新。隨著黑船叩關引發的幕末危機加劇，大奧眾女性在政治漩渦中周旋求存：出身皇族的近衛文子憑借卓越識見，與老中阿部正弘聯手推動江戶城無血開城計劃；出身醫家的緒方洪庵則利用蘭學知識在外交斡旋中發揮關鍵作用。劇情跨越寬政至慶應年間，既展現醫術革新與幕府體制的深層矛盾，亦通過女性視角揭示德川政權向明治維新過渡的歷史轉折。