搗蛋大王范小閑（張亮飾）與正義少女李心（張雨綺飾）從小就水火不容，一次爭執后范小閑詛咒李心一輩子嫁不出去。長大成年后的范小閑雖事業有成，卻遭遇婚姻、健康雙重危機，李心也如他“詛咒”所說一直單身成為剩女。在一次意外事件中，這對冤家被迫共同踏上橫穿美利堅的公路之旅。范小閑隱瞞嚴重健康問題急需特殊治療，李心則為完成母親遺愿暗中收集證據。旅途中他們接連遭遇車禍、幫派追逐和警察盤查，暴烈爭吵與意外互助交替上演。當生命垂危的終極危機降臨時，兩人在生死邊緣坦誠相待，范小閑終于打破詛咒般的命運羈絆，與李心聯手化解了所有困境。