天啟年間遼東關外怪病肆虐，錦衣衛褚思鏡（黃軒飾）奉命北上調查病因。隨著深入疫區，他意外卷入駐守軍隊與流民勢力間的尖銳對立，在終日籠罩遼東的迷霧之中，逐漸察覺這場瘟疫實為多方勢力交織引發的危機。軍方高層暗中走私戰略物資導致邊防失控，地方豪族借機囤積藥材牟取暴利，而朝廷欽天監觀測到的異常星象更加劇了民間恐慌。褚思鏡在調查中發現，怪病源頭竟與三十年前被封存的邊關要塞遺址存在關聯，隨著對疫病傳播路徑與歷史檔案的雙重追查，他逐步揭開朝廷內部權臣勾結外敵、妄圖以瘟疫為武器顛覆邊疆的驚天陰謀。最終褚思鏡聯合留守將領與醫者組成調查同盟，在付出重大犧牲后于白山黑水間摧毀敵方據點，雖未能完全阻止叛亂爆發，但成功延緩了遼東局勢的全面崩壞。