《大紅狗克里弗》改編自同名暢銷童書，故事聚焦紐約女孩艾米莉·伊麗莎白（達比·坎普飾）。性格內向的她在學校長期孤獨不合群，直到獲得一只名為克里弗的小型紅色幼犬。這只天性溫順的狗狗迅速成為她最親密的伙伴，陪伴她探索城市生活。然而克里弗因特殊體質持續快速生長，在體型突破樓宇空間限制后，意外引起某生物基因公司關注。該公司派出團隊試圖捕捉克里弗進行研究，艾米莉與叔叔卡西（杰克·懷特霍爾飾）被迫帶著狗狗踏上逃亡旅程。三人組在都市叢林中穿梭躲避追捕，同時試圖尋找能讓克里弗安全棲身的解決方案。影片通過這場冒險展現了跨物種友情的力量，以及個體差異與社會接納的主題。